Home » Разное » О КАГОЦЕЛЕ: ЛИДЕРЫ ПРОДАЖ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПРОБЛЕМЫ ИХ БЕЗОПАСНОСТИ

О КАГОЦЕЛЕ: ЛИДЕРЫ ПРОДАЖ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПРОБЛЕМЫ ИХ БЕЗОПАСНОСТИ

Ушкалова Е., Чухарева Н. ЛИДЕРЫ ПРОДАЖ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПРОБЛЕМЫ ИХ БЕЗОПАСНОСТИ
ВРАЧ. 2014. № 9. Стр. 2 – 8.
***
Об авторах:
Ушкалова Е., октор медицинских наук, профессор, РУДН, Москва.
Чухарева Н., НЦАГП им. В.И. Кулакова, Москва

Рассматриваются вопросы безопасности безрецептурных препаратов, применяемых для лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций, входивших в TOП-10 препаратов по объемам продаж в феврале–марте 2014 г. Ключевые слова: безопасность, Кагоцел, Арбидол (умифеновир), Ингавирин, Терафлю.

« Кагоцел (международное непатентованное наименование – МНН – отсутствует; химическое название…
Оригинальный отечественный препарат, оказывающий опосредованное противовирусное действие за счет индукции интерферона. Действующим веществом препарата, по информации производителя, является новое химическое вещество, представляющее собой госсипол (природное соединение, содержащееся в хлопчатнике), ковалентносвязанный с полимерной матрицей (окисленной карбоксиметилцеллюлозой).

Кагоцел рекомендован для применения у взрослых с целью профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, а также лечения герпеса и у детей с 3 лет – для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Таким образом, он имеет широкую целевую аудиторию пациентов, включая педиатриче- скую, в которой заболеваемость ОРВИ составляет 75–85 тыс. на 100 тыс. человек [3].

Эффективность и безопасность препарата у взрослых и детей изучалась в рандомизированных плацебоконтролируе мых и эпидемиологических исследованиях. Во всех исследованиях отмечена его хорошая переносимость. Нежелательных явлений (НЯ) в большинстве исследований не было зарегистрировано вообще, что на самом деле вызывает некоторое удивление и сомнение в критериях их оценки и тщательности мониторинга, поскольку в хорошо спланированных исследованиях. НЯ всегда выявляются не только в основной группе, но и в группе, получающей плацебо. Тем не менее краткосрочные последствия применения Кагоцела представляются благоприятными.

Отдаленные последствия применения препарата не изучались, хотя именно они вызывают серьезную обеспокоен- ность с точки зрения безопасности [4]. Дело в том, что госсипол, входящий в состав действующего вещества Кагоцела, способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клини- ческих исследованиях в качестве мужского контрацептива [5–7]. При этом примерно в 20% случаев влияние препарата на сперматогенез носило необратимый характер, что пред- полагало его применение только у мужчин, «завершивших образование семей, или тех, кто допускает необратимое бесплодие» [6].

Кроме того, возможно, госсипол обладает генетической токсичностью, так как в экспериментальных исследованиях было выявлено небольшое, но достоверное повышение под его влиянием частоты сестринского обмена хроматидами [8].

В 1998 г. исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности, рассмотрев результаты исследований госсипола, пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу, в связи с чем его использование в качестве контрацептива было запрещено [9].

Производитель Кагоцела утверждает, что госсипол не высвобождается из препарата вследствие наличия прочной ковалентной связи с карбоксиметилцеллюлозой, однако допускает разрыв этой связи в «особых условиях (специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п.)», которые не встречаются в организме человека [10].

Между тем данные о фармакокинетике Кагоцела позволяют предположить, что высвобождение госсипола может происходить и в организме. В описании изобретения к патенту на препарат указывается, что Кагоцел является растворимым соединением, действующим на уровне тонкого кишечника [11].

Из инструкции по медицинскому примене нию препарата следует, что он относительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); биодоступность составляет 20% и достаточно широко распределяется по организму – через 24 ч после введения препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени – в легких, тимусе, селезенке, почках и лимфатических узлах.

При этом высокомолекулярные соединения, к которым относится Кагоцел, для всасывания в ЖКТ, как правило, нуждаются в предварительном расщеплении до более мелких молекул. Кроме того, в инструкции по применению препарата полностью отсутствуют данные о его метаболизме.

Отмечается, что 90% Кагоцела выводится через кишечник и 10% – почками, однако указания на то, что препарат полностью выводится в неизмененном виде, отсутствуют.

Следует отметить, что возможности фильтрации высокомолекулярных соединений в почках ограничены.

Содержащееся в инструкции по применению утверждение, что Кагоцел «не накапливается в организме», также вступает в противоречие с достаточно длительным периодом полувыведения – около 88% препарата выводится лишь спустя 1 нед после окончания его приема.

Производитель Кагоцела в поддержку утверждения о безопасности препарата приводит данные экспериментальных исследований на крысах, свидетельствующие об отсутствии у него негативного влияния на фертильность [10]. В экспериментальном исследовании не было выявлено отрицательного влияния Кагоцела на морфологию семенников (яичек) и функциональное состояние сперматозоидов у половозрелых самцов крыс [12].

Аналогичные данные при гистологическом исследовании семенников крыс, получавших госсипол в половозрелом возрасте, установлены G. Romualdo и соавт. [13]. Однако введение госсипола самцам крыс именно в препубертатном и раннем пубертатном периоде в иссле-овании G. Romualdo и соавт. приводило к развитию кист в хвосте придатков яичек, что могло стать причиной бесплодия.

Кроме того, госсипол вызывал существенное снижение концентрации спермы в хвосте придатков яичек у крыс в пубертатном и половозрелом возрасте и достоверное повышение аномальной спермы в семявыносящем протоке. Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, что прием госсипола в препубертатном и пубертантном периоде даже более опасен с точки зрения влияния на репродуктивные функции, чем в половозрелом возрасте. Хотя соответствующие исследования не проводились в человеческой популяции ни среди взрослых, ни среди детей препубертатного и пубертатного периода, по информации производителя доза госсипола в Кагоцеле не опасна для репродуктивного здоровья человека. Кроме того, процентное содержание госсипола в Кагоцеле, представленное на сайте производителя (3%), вызывает вопросы, т.к. не подтверждено ссылкой, тогда как из текста патента №2238122 на препарат Кагоцел следует, что доля госсипола в молекуле Кагоцела гораздо больше – от 10 до 20% [55].

Информация, представленная на сайте производителя Кагоцела, о дозах госсипола, необходимых для подавления сперматогенеза, также представляется не вполне точной: «Согласно результатам специального обзорного анализа экспертов Европейской комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), количества свободного госсипола, которые необходимо использовать для достижения противозачаточного эффекта, составляют 10–20 мг в сутки, при этом достижение эффекта возможно только при большой длительности приема – от 2–3 до 16–18 месяцев» [10].

В то же время в публикации EFSA, находящейся в открытом доступе в Интернете, указывается, что минимальная доза, подавляющая сперматогенез у людей, – 0,1 мг/ кг [15]. Содержание госсипола в максимальной суточной дозе Кагоцела, рекомендуемой лицам разных возрастных групп, и риск достижения дозы, угнетающей сперматогенез, представле- ны в табл. 2. Учитывая, что многие дети 3–6 лет весят <24 кг, 7–11 лет – <36 кг, а масса тела <74 кг достаточно часто встречается у молодых мужчин репродуктивного возраста, даже при минимальном содержании госсипола в молекуле действующего вещества Кагоцела (10%) многие пациенты могут получать антифертильную дозу госсипола. Если же госсипола в молекуле Кагоцела содержится максимальное количество, описанное в патенте на препарат (20%), пациенты с любой массой тела, принимающие препарат в лечебной дозировке, могут получить антифертильную дозу. Авторы недавно опубликованного обширного обзора, посвященного влиянию факторов окружающей среды, включая лечебные средства (ЛС), на качественный и количественный состав спермы, пришли к заключению, что существующие в настоящее время регуляторные требования недостаточны для доказательства безопасности ЛС в отношении репродуктивной функции. Они считают необходимыми разработку более адекватных методов тестирования безопасности влияния ЛС на качественный и количественный состав спермы, изучение этих аспектов безопасности на млекопитающих разных видов, включая не грызунов, а также продолжение их изучения в пострегистрационном периоде путем проведения эпидемиологических исследований и создания специальных регистров этих НЯ, особенно для препаратов, потенциально опасных в данном отношении [14]. Поскольку отдаленные последствия применения Кагоцела производителем не отслеживались и данные о его долгосрочном воздействии на функцию семенников у людей отсутствуют, его рекомендуют с осторожностью применять его у лиц мужского пола, особенно детей и подростков [4]. Таким образом, до получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдаленных последствий применения Кагоцела лицами мужского пола, включая детей и подростков, более безопасным представляется использование альтернативных противовирусных препаратов. Осторожность следует соблюдать и при назначении Кагоцела женщинам и девочкам, так как есть данные, что госсипол может оказывать неблагоприятное влияние на женскую репродуктивную систему, а в период беременности – и на развитие плода [15]. Важный аспект изучения безопасности любого препарата – оценка риска неблагоприятного исхода при наступлении беременности на фоне его приема. По статистике крупнейшей российской поисковой системы yandex. ru, потребители часто делают запросы, связанные с Кагоцелом и беременностью [16]. Беременность является противопоказанием для применения Кагоцела, хотя в инструкции по применению указано, что он «не обладает эмбриотоксическим действием». Это положение, по-видимому, основывается на результатах экспериментов на крысах, в которых не было выявлено какого-либо неблагоприятного влияния препарата на исходы гестации [10]. Однако негативные результаты экспериментальных исследований не гарантируют безопасность ЛС во время беременности у человека, что еще в 60-е годы прошлого века продемонстрировала талидомидовая трагедия, приведшая только в Европе к рождению более 10 тыс. детей с врожденными уродствами. При этом у грызунов и многих других видов млекопитающих тератогенного действия не наблюдалось как в регистрационных исследованиях, так и в пострегистрационных, к которым вернулись после выявления этого эффекта у человека [17, 18]. Впоследствии оказалось, что тератогенный эффект был обусловлен видовыми особенностями биотрансформации препарата и образованием токсичного метаболита у людей [19]. Информации о применении Кагоцела беременными женщинами с последующим наблюдением за течением беременности и развитием ребенка в доступной литературе нет. Поэтому женщинам детородного возраста следует рекомендовать прием препарата только на фоне эффективной контрацепции. Кагоцел противопоказан также в период лактации. Кроме того, противопоказаниями для применения препарата являются повышенная индивидуальная чувствительность к его компонентам, дефицит лактазы, непереносимость лактозы и глюкозо-галактозная мальабсорбция. Коррекция дозы Кагоцела у пожилых пациентов не предусмотрена. На некоторых сайтах применение Кагоцела у лиц пожилого возраста рекомендуется и в связи с отсутствием у препарата клинически значимых взаимодействий с другими ЛС [20]. Действительно, в инструкции по медицинскому применению препарата отсутствуют указания на какие-либо лекарственные взаимодействия. В соответствующем разделе инструкции говорится: «Кагоцел® хорошо сочетается с другими противовирусными средствами, иммуномодулятора- ми и антибиотиками (аддитивный эффект)». Однако данная информация, с нашей точки зрения, некорректна, поскольку не позволяет определить, с какими конкретно ЛС изучалось взаимодействие препарата и изучалось ли в принципе. Например, трудно себе представить, чтобы Кагоцел изучался при одновременном применении с каждым из имеющихся на рынке антибиотиков (под МНН)! А объединение всех антибиотиков в одну группу для изучения лекарственных взаимодействий с фармакологической точки зрения просто абсурдно. Более того, указание на аддитивный эффект с антибиотиками (при этом не подтвержденное результатами каких- либо целенаправленных исследований) является косвенной рекомендацией к совместному применению антибиотиков с Кагоцелом при гриппе и ОРВИ, что противоречит всем рекомендациям по лечению этих инфекций и только способствует возникновению и распространению антибиотикорезистент- ности, состояние которой достигло масштаба, угрожающего возвращением в доантибиотическую эру [21]. Безопасность применения Кагоцела у детей также вызывает вопросы, так как у препарата, рекомендованного для применения в детской практике, отсутствует детская лекарственная форма, и ребенку 3 лет рекомендована та же разовая доза, что и взрослому человеку. Среди побочных эффектов Кагоцела в инструкции по медицинскому применению отмечены только аллергические реакции, частота которых не указана. При этом на сайте производителя приводится некорректная информация: частота серьезных аллергических реакций, по данным Фармаконадзора, – 0,000025% [10], хотя известно, что спонтанные сообщения о побочных эффектах, поступающие в органы Фармаконадзора, не позволяют оценивать их частоту, так как зависят от уровня сообщаемости, который даже в странах с развитой системой мониторинга безопасности составляет 1–6% [22, 23], а в России существенно ниже. Кроме того, препарат недостаточно долго находится на фармацевтическом рынке (зарегистрирован в 2007 г.), чтобы оценить его безопасность в реальной медицинской практике, а тем более – отдаленные последствия применения. По мнению одного из ве- дущих экспертов в области безопасности ЛС – редактора ежегодника Side Effects of Drugs Annual Г. Дьюкса – для выявления редких, в том числе серьезных побочных реакций любого ЛС необходимо не менее 10 лет его пребывания на рынке. И это правило подтвердилось даже в отношении наиболее широко применяемого в мире препарата – Виагры (силденафила). В год 10-летия Виагры у нее и других ингибиторов фосфодиэстеразы-5 был выявлен ранее не известный побочный эффект – поражения слуха, в том числе необратимые [24]. Таким образом, данные, представленные в инструкции по применению Кагоцела и на сайте производителя, недостаточны, а иногда и некорректны для оценки его безопасности у пациентов категорий риска и особенно – для оценки отдаленных последствий его применения. http://elibrary.ru/item.asp?id=22403462

Post Tagged with

Comments are closed.